EnglishПримерно у 2% населения встречаются аневризмы внутричерепных сосудов (АВЧС), но лишь немногие из АВЧС разрываются [1, 2]. В настоящее время, в связи с более широким использованием методов нейровизуализации, все больше аневризм выявляют случайно [3].
Риск разрыва АВЧС складывается из “хронических” факторов риска, таких как женский пол, возраст и наличие артериальной гипертензии [4], и “триггерных” факторов, которые фактически и приводят к разрыву. Такие виды деятельности, как физические упражнения, сексуальная активность, употребление алкоголя, курение, эмоциональный стресс и проба Вальсальвы часто предшествуют разрыву аневризмы [5–8], но количественную оценку триггерного потенциала большинства факторов не проводили. Только физические упражнения были ассоциированы с повышенным риском разрыва аневризмы [5, 9].
Дизайн перекрестного исследования позволяет изучать влияние периодического воздействия факторов, потенциально увеличивающих риск развития острых состояний, таких как субарахноидальное кровоизлияние (САК), путем сравнения воздействия фактора в период незадолго до события с обычной частотой воздействия этого фактора на пациента [10]. Понимание воздействия триггерных факторов и патофизиологии разрыва аневризмы помогает разрабатывать стратегии, направленные на снижение риска развития САК. В связи с этим цель настоящего исследования заключалась в выявлении и количественной оценке триггерных факторов разрыва АВЧС и определении характерных им рисков.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Дизайн и выборка исследования
Провели исследование с перекрестным изучением серии случаев с участием пациентов с аневризматическим САК в возрасте 18 лет и старше, поступавших в центр лечения инсульта в Утрехте. Письменное информированное согласие на участие в исследовании дали сами пациенты или их доверенные лица. Критерием наличия аневризматического САК была внезапная сильная головная боль или потеря сознания с или без очаговой неврологической симптоматики, выявление крови в субарахноидальном пространстве, подтвержденное результатами компьютерной томографии (КТ) или люмбальной пункции, и наличие рентгенологически подтвержденной АВЧС. Протокол исследования был одобрен локальным медико-этическим наблюдательным комитетом.
Некоторые доверенные лица тяжелобольных или умерших пациентов согласились принять участие в исследовании и заполнили анкету. На основании этого опыта было принято решение о включении в исследование только тех пациентов, которые смогли заполнить анкету самостоятельно или с помощью доверенных лиц. Провели сравнение между указаниями в историях болезни на физические действия, совершенные во время появления симптомов САК (например, сексуальная активность, акт дефекации, сон, физические упражнения) у пациентов, включенных в исследование, и пациентов с аневризматическим САК, которых не включили в исследование.
Методика проведения исследования
Структурированную анкету, которую ранее использовали в исследовании Stroke Onset Pilot Study, перевели на голландский язык и адаптировали к применению при САК [11, 12]. Время появления симптомов САК отсчитывали от момента появления симптомов, вынудивших обратиться за помощью к врачу. Собирали данные о физической активности на момент появления симптомов, демографические данные, анамнез заболевания и семейный анамнез, данные о локализации аневризмы. Проводили опрос для выявления влияния всех триггерных факторов в течение года, предшествующего развитию САК, изучали обычную частоту воздействия этих факторов и их наличие в период перед развитием САК. Периоды опасности определили заранее в соответствии с предполагаемой продолжительностью влияния каждого потенциального триггерного фактора: 1 час для употребления кофе или колы, курения, пробы Вальсальвы, занятий тяжелой атлетикой, эмоций, сексуальной активности, изменения температуры (например, сауна или холодный душ), интенсивных и экстремальных физических упражнений (метаболический эквивалент упраженения ≥6) [13]; 4 часа для употребления кокаина, марихуаны и силденафила; до 24 часов для лихорадочных состояний, гриппоподобных заболеваний и употребления алкоголя. Пациентов просили указать на воздействие факторов перед развитием САК и воздействие этих факторов в последнее время до развития САК с целью проверки согласованности ответов о воздействии факторов в период опасности. Если ответы были противоречивы, то данные таких пациентов не включали в основной анализ воздействия конкретного фактора.
Если пациенты не смогли заполнить анкету во время пребывания в стационаре, их просили принести заполненную анкету на первый контрольный осмотр после выписки. Если пациент забывал взять ее с собой, то ему выдавали копию и просили выслать заполненную анкету по почте.
Анализ данных
Для расчета относительных рисков (ОР) с соответствующими 95% доверительными интервалами (ДИ) использовали соотношение наблюдаемой частоты воздействия в период опасности (до начала САК) и ожидаемой частоты [14, 15]. Ожидаемую частоту воздействия рассчитали на основании данных об обычной ежегодной частоте воздействия триггерного фактора.
Подсчитали, что с учетом 5% встречаемости ошибки 1-го типа, 80% мощности и воздействии в период опасности у 10% населения размер выборки, равный 200 пациентам, будет достаточно большим, чтобы рассчитать ОР=2,2 с достаточной точностью. Для проверки соответствия результатов основного анализ провели 4 анализа чувствительности. Во-первых, анализ (анализ чувствительности – SENS1) выполнили только с учетом ответов “да/нет” на вопрос о воздействии триггерного фактора в период опасности, не касаясь вопросов о воздействии за последнее время. В этот анализ включили данные пациентов, исключенных из основного анализа в связи с противоречивыми ответами на вопросы о воздействии фактора в период опасности и его воздействии за последнее время. Во второй анализ чувствительности включили данные пациентов с противоречивыми ответами, при этом допуская, что в период опасности они подвергались воздействию фактора (SENS2A), а затем предполагая, что воздействия не было (SENS2B). При условии, что продолжительность воздействия такого фактора, как сон, составляет 6 часов, а продолжительность воздействия большинства других факторов значительно меньше, провели анализ с максимальным увеличением продолжительности воздействия фактора до 18 часов в день, за исключением пациентов, у которых САК произошло в период между полуночью и 6:00 утра (SENS3).
Учитывая, что период опасности при употреблении алкоголя составляет 24 часа, пациентов, употребляющих один и более бокалов спиртных напитков в день, считали, постоянно подверженными воздействию этого фактора. С учетом обычной частоты воздействия, такие пациенты также часто указывали на воздействие этого фактора в период опасности. В случае дизайна перекрестного исследования серии случаев, данные пациентов, которые сообщают о воздействии в период опасности и считаются постоянно подверженными воздействию фактора, не способствуют расчету ОР [16]. В связи с этим период опасности для употребления алкоголя сократили до 6 часов (SENS4A) и 2 часов (SENS4B). Таким образом, только тех пациентов, которые употребляли 4 и более бокала спиртных напитков в день (SENS4A) или 12 и более бокалов спиртных напитков в день (SENS4B), считали постоянно подверженными воздействию фактора, а данные бoльшего числа пациентов использовали в расчете ОР.
Долю пациентов с САК, развитие которого можно было связать с воздействием определенного триггерного фактора, популяционно-обусловленный риск рассчитывали следующим образом: популяционно-обусловленный риск = распространенность воздействия (RR–1) / [распространенность воздействия (RR–1)+1] [17]. Распространенность воздействия для каждого фактора рассчитали как среднее число воздействий в год, деленное на ежегодное число периодов опасности.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристики 250 пациентов, включенных в исследование (см. рисунок), приведены в таблице 1. Виды деятельности, указанные в медицинской документации, не отличались у пациентов, включенных в исследование, и у пациентов, которых не включили в анализ (данные не представлены). Пятьдесят процентов анкет заполнили в течение 3 недель (от 1 дня до 34 недель).
Таблица 1. Исходные характеристики 250 пациентов
Примечание. АДПКБП – аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек; САК – субарахноидальное кровоизлияние. * – включая переднюю мозговую артерию, переднюю соединительную артерию и перикаллезную артерию; ** – интенсивными считали физические упражнения при метаболическом эквиваленте упражнения ≥6; 12% потерянных/пропущенных данных; *** – <5% потерянных/пропущенных данных; § – не менее 1 родственника с САК.
Рисунок. Блок-схема включения пациентов в исследование. САК – субарахноидальное кровоизлияние. * – тяжелое состояние без восстановления, достаточного для участия в исследовании; +— переведены в другую больницу до предложения о возможном участии в исследовании
В таблице 2 приведены периоды воздействия и ОР для всех потенциальных триггерных факторов. Употребление кофе используется в качестве примера для объяснения детального представления данных; анализ всех факторов выполнили аналогичным образом. Для анализа такого фактора, как употребления кофе, использовали данные 197 пациентов. Пятьдесят три пациента дали неполные (либо о средней продолжительности воздействия, либо о воздействии в период опасности) или противоречивые ответы. Из 197 пациентов, давших корректные ответы, 169 пациентов употребляли кофе в год, предшествующий развитию САК, и 28 – не употребляли. На основании предположения об 1-часовом периоде воздействия кофе, ни один из 169 пациентов не употреблял кофе в течение дня непрерывно (т. е. ≥24 чашек/день). Риск разрыва АВЧС был в 1,7 раза (95% ДИ от 1,2 до 2,4) выше в течение часа после употребления чашечки кофе по сравнению с отсутствием употребления кофе.
Таблица 2. Относительные риски при воздействии потенциальных триггерных факторов разрыва аневризм внутричерепных сосудов
Примечание. ДИ – доверительный интервал, МЭУ – метаболический эквивалент упражнения, ОР – относительный риск. * – ОР не удалось рассчитать для употребления кокаина, силденафила, употребления энергетического напитка Red Bull® (Red Bull GmbH, Santa Monica, CA) и лихорадочных состояний, поскольку никто из пациентов не подвергался воздействию этих факторов в период опасности.
Кроме того, обнаружили повышение ОР при употреблении колы, высмаркивании, натуживании при дефекации, чувстве потрясения, гнева, во время полового акта, интенсивных и экстремальных физических нагрузках (метаболический эквивалент упражнения ≥6). В отличие от этого, наблюдали снижение ОР в отношении всех видов спиртных напитков. ОР существенно не изменялся при сравнении данных пациентов, которые заполнили анкеты в течение 6 недель или позднее (данные не приведены).
Результаты анализов чувствительности приведены в таблице 3 и дополнительной таблице I (см. http://stroke.ahajournals.org). В анализе чувствительности, ограниченном ответами “да/нет” на вопрос о воздействии в период опасности (SENS1), ОР был выше для всех триггеров. По результатам анализа чувствительности, в котором пациентов с противоречивыми ответами считали подверженными воздействию фактора (SENS2A) или не подверженными воздействию фактора (SENS2B) в период опасности, все статистически значимые в первоначальном анализе факторы сохраняли свою статистическую значимость (дополнительная таблица I).
При уменьшении максимальной продолжительности воздействия фактора до 18 часов в день (SENS3), ОР оставались статистически значимыми, за исключением употребления спиртных напитков и чихания (дополнительная таблица I). ОР для употребления пива, вина, ликера и всех типов спиртных напитков в целом составляли менее 1 при продолжительности периода опасности 6 часов (SENS4A), но не при продолжительности 2 часа (SENS4B; таблица 3).
Таблица 3. Относительные риски с периодами опасности через 2, 6 и 24 часа для воздействия таких факторов, как употребление пива, вина, ликера и всех типов спиртных напитков
Примечание. ДИ — доверительный интервал, ОР — относительный риск.
Популяционно-обусловленный риск
Популяционно-обусловленные риски, связанные с воздействием триггерных факторов для развития САК, приведены в таблице 4. Триггерными факторами, которые в наибольшей степени способствовали разрыву АВЧС, были употребление кофе (10,6%) и физические упражнения (7,9%).
Таблица 4. Относительные риски, распространенность и популяционно-обусловленный риск, ассоциированный с триггерными факторами разрыва аневризм внутричерепных сосудов
Примечание. ДИ – доверительный интервал; ПОР – популяционно-обусловленный риск; ОР – относительный риск. * – доля популяции, подверженная воздействию в любое указанное время; ** – метаболический эквивалент упражнения ≥6.
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты исследования демонстрируют, что употребление кофе или колы, высмаркивание, натуживание при дефекации, чувство потрясения, гнев, половой акт, интенсивные и экстремальные физические нагрузки провоцировали разрыв аневризмы. Для употребления кофе популяционно-обусловленный риск составил более 10%, для всех других триггерных факторов он был меньше.
По результатам ранее проведенного исследования, посвященного изучению триггерных факторов развития САК, риск разрыва аневризмы возрастал в 2,7 раза через 2 часа после умеренных и экстремальных физических нагрузок (метаболический эквивалент упражнения ≥5), что сопоставимо с ОР 2,4 в нашем исследовании [9]. Тем не менее по результатам другого перекрестного исследования, риск развития САК возрастал в 15 раз через несколько минут после интенсивных и экстремальных физических нагрузок (метаболический эквивалент упражнения ≥6) [5]. Риск разрыва, возможно, возрастает в первые 15 минут и с течением времени снижается.
Исследование по типу случай-контроль продемонстрировало повышение риска развития САК в первые 3 часа после курения сигарет (отношение шансов=7,0, 95% ДИ от 3,7 до 13,1) [6]. В настоящем исследовании, как и в другом перекрестном исследовании серии случаев, триггерного влияния курения не обнаружили [9]. Эти противоречивые данные, вероятно, объясняются различием в дизайне исследований. Во-первых, в исследовании по типу случай-контроль лиц контрольной группы отобрали из общей популяции, из которых только у 2% были АВЧС, и эти лица были подвержены риску развития САК [2]. Во-вторых, у пациентов с САК профиль факторов риска отличается от популяции в целом. В популяции пациентов с САК было в 2 раза больше заядлых курильщиков, чем в контрольной группе. Бoльшая доля лиц в группе с САК, которые курили за 3 часа до развития кровоизлияния по сравнению с контрольной группой, возможно, отражает различие в привычке курить между 2 популяциями. При дизайне перекрестного исследования случаев отсутствует систематическая ошибка оценки в отношении статуса курения, поскольку проводится сравнение воздействия курения в период опасности с воздействием этого же фактора в контрольный период у того же пациента.
Сразу же после развития САК состояние пациентов достаточно тяжелое, и у значительной части лиц не наблюдается полного восстановления. Это неизбежно приводит к некоторым ограничениям в исследовании. Во-первых, это обусловило появление временнoго интервала между развитием САК и заполнением анкеты, который составил более 2 недель в 2/3 случаев. Ретроспективная оценка, наличие временнoго интервала между развитием САК и заполнением анкеты, а также особенный интерес к воздействию факторов в заранее определенный период, возможно, привели к появлению ошибок памяти. Во-вторых, включение пациентов в относительно хорошем клиническом состоянии могло привести к появлению систематической ошибки оценки выживаемости, если учесть, что определенные триггеры могут влиять на прогноз после САК. Тем не менее значимых различий между видами деятельности, указанными в медицинской документации пациентов, включенных и не включенных в исследование, не обнаружили. Кроме того, в ранее проведенном исследовании, в котором проводили опрос доверенных лиц пациентов с неблагоприятным исходом, не обнаружили различий в риске развития САК после воздействия физических упражнений при анализе ответов, которые дали сами пациенты, и ответов их доверенных лиц [9]. Анализа данных в отношении других триггерных факторов не проводили. Третьим ограничением является предположение о 24-часовом периоде опасности при употреблении алкогольных напитков. Многие пациенты, которые сообщили о воздействии этого фактора в период опасности, ежедневно употребляли 1 и более бокалов спиртных напитков, что не учитывали при расчете ОР в основном анализе. Проанализировав влияние данных этих пациентов на первичные результаты, используя различные периоды опасности, обнаружили, что риск при употреблении алкогольных напитков изменяется в зависимости от предполагаемого времени воздействия. Риск повышен вскоре после употребления алкоголя и снижается с течением времени. В ранее проведенном перекрестном исследовании серии случаев также продемонстрировали снижение риска разрыва аневризмы в течение первых 2 часов после употребления алкоголя, хотя это снижение не было статистически значимым [9]. Влияние дозы и промежутка времени от момента употребления алкоголя на риск развития САК неизвестно и требует изучения в дальнейших исследованиях.
К сильным сторонам исследования относятся — дизайн по типу перекрестного исследования серии случаев (без систематической ошибки контроля выборки), включение пациентов с подтвержденным аневризматическим САК (без систематической ошибки неправильной классификации) и включение данных, полученных непосредственно при опросе пациента (повышение достоверности и полноты данных). Большое число включенных пациентов и согласованность результатов анализов чувствительности свидетельствует о надежности выводов.
Поскольку артериальное давление и внутриартериальное давление связаны напрямую, повышение артериального давления приводит к повышению трансмурального давления, что само по себе является фактором риска развития разрыва аневризмы [18]. Некоторые из изученных факторов, как известно, приводят к кратковременному и резкому повышению артериального давления. [19–24]. Результаты настоящего исследования подтверждают мнение, что внезапное и кратковременное повышение артериального давления в результате повседневной деятельности является характерным патофизиологическим механизмом разрыва аневризмы. Многие из обнаруженных триггерных факторов имеют отношение к образу жизни, изменение которого может иметь значение для пациентов с неразорвавшейся АВЧС или пациентов с САК, ожидающих лечения. Сокращение потребления кофеина или лечение запоров с помощью слабительных у пациентов с неразорвавшейся АВЧС позволит снизить риск развития САК. Хотя у физических нагрузок есть триггерный потенциал, воздерживаться от физических упражнений не стоит, поскольку регулярная физическая нагрузка также является важным фактором в снижении риска развития других сердечно-сосудистых заболеваний [25]. Эффективность назначения гипотензивных препаратов пациентам с неразорвавшимися АВЧС с точки зрения профилактики разрыва аневризмы и других сердечно-сосудистых заболеваний еще предстоит изучить в рандомизированных исследованиях.
