Альтеплаза при остром ишемическом инсульте. Исходы в клинически значимых подгруппах в испытании Third International Stroke Trial
Р.И. Линдли, Дж.М. Ворлоу, В.Н. Уитли, Г. Кохен, Л. Блеквелл, Г.Д. Мюррей, П.А.Г. Сандеркок от имени the IST-3 Collaborative Group
University of Sydney, Sydney, Australia; University of Edinburgh, Edinburgh, UK и University of Oxford, Oxford, UK.
Предпосылки и цель исследования. Цель настоящего исследования заключалась в выявлении определенных подгрупп пациентов
с недопустимо высоким риском развития симптомного внутричерепного кровоизлияния или низкой эффективностью системного тромболизиса альтеплазой (рекомбинантный тканевой активатор плазминогена). Методы. Испытание Third International Stroke Trial было международным рандомизированным испытанием эффективности внутривенного введения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена альтеплазы (0,9 мг/кг) с участием 3035 пациентов (1515 в экспериментальной группе и 1520 в контрольной группе). Влияние проведения системного тромоболизиса анализировали по показателям функционального исхода через 6 месяцев, ранней летальности и частоте развития симптомных внутричерепных кровоизлияний (оба последних показателя в период до 7 дней от момента проведения тромболизиса). Оценили различия в эффекте лечения между подгруппами с помощью теста взаимодействия. В протоколе использовали 13 заранее определенных подгрупп согласно критериям: время до проведения рандомизации, возраст, пол, вариант инсульта, наличие фибрилляции предсердий, наличие ранних признаков инсульта (заключение врача и экспертной комиссии), применение антиагрегантов, тяжесть инсульта, уровни диастолического и систолического артериального давления на момент рандомизации, опыт проведения тромболизиса в клинике и фаза испытания. При проведении анализов вносили поправки на основные исходные прогностические факторы. Результаты. Значимых взаимодействий в отношении всех трех исходов в проанализированных подгруппах не обнаружили. На фоне проведения системного тромболизиса повышался риск развития симптомного внутричерепного кровоизлияния в большей степени
у пациентов, принимавших антиагреганты (р=0,019 по результатам теста взаимодействия), но без четкого отрицательного влияния на функ-
циональный исход через 6 месяцев в этой группе пациентов (р=0,781 по результатам теста взаимодействия). Выводы. По результатам вторичного анализа данных пациентов испытания Third International Stroke Trial не удалось выявить подгруппы пациентов, в которых следует избегать проведения системного тромболизиса. Учитывая ограниченность анализа, мы не нашли четких доказательств в пользу отказа от лечения у пациентов, ранее перенесших ишемический инсульт, а также у лиц с сахарным диабетом или артериальной гипертензией.
Литература
- Sandercock .P.A.G., Wardlaw J.M., Lindley R.I., Dennis M., Cohen G., et al; International Stroke Trial Collaborative Group. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial
- Wardlaw J.M., Murray V., Berge E., del Zoppo G., Sandercock P., Lindley R.L., et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012;379:2364–2372. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60738-7.
- Sandercock P., Wardlaw J.M., Dennis M., Cohen G., Murray G., Innes K., et al. Effect of thrombolysis with alteplase within 6 h of acute ischaemic stroke on long-term outcomes (the third international stroke trial ist-3): 18-month follow-up of a randomised controlled trial. Lancet Neurology. 2013;12:768–776. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70130-3.
- Whiteley W., Lindley R., Wardlaw J., Sandercock P.; IST-3 Collaborative Group. Third international stroke trial. Int J Stroke. 2006;1:172–176. doi: 10.1111/j.1747-4949. 2006.00043.x.
- Bath P.M., Lees K.R., Schellinger P.D., Altman H., Bland M., Hogg C., et al; European Stroke Organisation Outcomes Working Group. Statistical analysis of the primary outcome in acute stroke trials. Stroke. 2012;43:1171–1178. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.641456.
- McHugh G.S., Butcher I., Steyerberg E.W., Marmarou A., Lu J., Lingsma H.F., et al. A simulation study evaluating approaches to the analysis of ordinal outcome data in randomized controlled trials in traumatic brain injury: results from the IMPACT Project. Clin Trials. 2010;7:44–57. doi:10.1177/1740774509356580.
- Roozenbeek B., Lingsma H.F., Perel P., Edwards P., Roberts I., Murray G.D., et al; IMPACT (International Mission on Prognosis and Clinical Trial Design in Traumatic Brain Injury) Study Group; CRASH (Corticosteroid Randomisation After Significant Head Injury) Trial Collaborators. The added value of ordinal analysis in clinical trials: an example in traumatic brain injury. Crit Care. 2011;15:R127. doi: 10.1186/cc10240.
- Weir J., Steyerberg E.W., Butcher I., Lu J., Lingsma H.F., McHugh G.S., et al. Does the extended Glasgow Outcome Scale add value to the conventional Glasgow Outcome Scale? J Neurotrauma. 2012;29:53–58. doi: 10.1089/neu.2011.2137.
- Maas A.I., Murray G.D., Roozenbeek B., Lingsma H.F., Butcher I., McHugh G.S., et al; International Mission on Prognosis Analysis of Clinical Trials in Traumatic Brain Injury (IMPACT) Study Group. Advancing care for traumatic brain injury: findings from the IMPACT studies and perspectives on future research. Lancet Neurol. 2013;12:1200–1210. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70234-5.
- Sandercock P., Lindley R., Wardlaw J., Dennis M., Lewis S., Venables G., et al; IST-3 Collaborative Group. Third international stroke trial (IST3) of thrombolysis for acute ischaemic stroke. Trials. 2008;9:37. doi: 10.1186/1745-6215-9-37.
- Sandercock P., Lindley R., Wardlaw J., Whiteley W., Murray G.; ST-3 collaborative group. Statistical analysis plan for the third International Stroke Trial (IST-3); part of a ‘thread’ of reports of the trial. Int J Stroke. 2012;7:186–187. doi: 10.1111/j.1747-4949.2012.00782.x.
- Bamford J., Sandercock P., Dennis M., Burn J., Warlow C. Classification and natural history of clinically identifiable subtypes of cerebral infarction. Lancet. 1991;337:1521–1526.
- Lyden P., Brott T., Tilley B., Welch K.M., Mascha E.J., Levine S., et al. Improved reliability of the NIH Stroke Scale using video training. NINDS TPA Stroke Study Group. Stroke. 1994;25:2220–2226.
- Schulz K.F., Grimes D.A. Multiplicity in randomised trials II: subgroup and interim analyses. Lancet. 2005;365:1657–1661. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66516-6.
- Sandercock P., Lindley R., Wardlaw J., Dennis M., Innes K., Cohen G., et al; IST-3 collaborative group. Update on the third international stroke trial (IST-3) of thrombolysis for acute ischaemic stroke and baseline features of the 3035 patients recruited. Trials. 2011;12:252. doi:10.1186/1745-6215-12-252.
- Hacke W., Kaste M., Fieschi C., Toni D., Lesaffre E., von Kummer R., et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA. 1995;274:1017–1025.
- NINDS t-PA Study Group. Generalized efficacy of t-pa for acute stroke. Subgroup analysis of the ninds t-pa stroke trial. Stroke. 1997;28:2119–2125
- Bruno A., Levine S.R., Frankel M.R., Brott T.G., Lin Y., Tilley B.C., et al; NINDS r-tPA Stroke Study Group. Admission glucose level and clinical outcomes in the NINDS r-tPA Stroke Trial. Neurology. 2002;59:669–674.
- Lindley R.I., Wardlaw J.M., Sandercock P.A., Rimdusid P., Lewis S.C., Signorini D.F., et al. Frequency and risk factors for spontaneous hemorrhagic transformation of cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2004;13:235–246. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2004.03.003.
- Whiteley W.N., Slot K.B., Fernandes P., Sandercock P., Wardlaw J. Risk factors for intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator: a systematic review and meta-analysis of 55 studies. Stroke. 2012;43:2904–2909. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.665331.
- Frank B., Grotta J.C., Alexandrov A.V., Bluhmki E., Lyden P., Meretoja A., et al; VISTA Collaborators. Thrombolysis in stroke despite contraindications or warnings? Stroke. 2013;44:727–733. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.674622.
- Mishra N.K., Ahmed N., Davalos A., Iversen H.K., Melo T., Soinne L., et al; SITS and VISTA collaborators. Thrombolysis outcomes in acute ischemic stroke patients with prior stroke and diabetes mellitus. Neurology. 2011;77:1866–1872. doi: 10.1212/WNL.0b013e318238ee42.
- Mishra N.K., Ahmed N., Andersen G., Egido J.A., Lindsberg P.J., Ringleb P.A., et al; VISTA collaborators; SITS collaborators. Thrombolysis in very elderly people: controlled comparison of SITS International Stroke Thrombolysis Registry and Virtual International Stroke Trials Archive. BMJ. 2010;341:c6046.
- Emberson J., Lees K.R., Lyden P., Blackwell L., Albers G., Bluhmki E., et al; Stroke Thrombolysis Trialists’ Collaborative Group. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2014;384:1929–1935. doi:10.1016/S0140-6736(14)60584-5.
- Lyden P.D. In anticipation of International Stroke Trial-3 (IST-3). Stroke. 2012;43:1691–1694. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.656876.
Похожие статьи