EnglishРанние неврологические нарушения (РНН) после острого ишемического инсульта развиваются достаточно часто и ассоциированы с неблагоприятным исходом [1]. Поскольку для РНН не существует стандартизированного определения, в качестве диагностического критерия широко используется такой показатель, как снижение оценки по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья на 4 и более баллов в течение первых 48—72 часов после острого инсульта [1, 2]. К механизмам ухудшения неврологического статуса относятся: отек мозга вследствие больших инфарктов и геморрагическая трансформация. Позднее развитие ухудшений, в основном, обусловлено системными причинами [3]. В случае развития РНН после проведения внутривенного (в/в) тромболизиса рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (рТАП) обычно возрастает риск развития симптомных внутримозговых кровоизлияний (СВМК), которые вызывают наибольшее беспокойство в отношении безопасности лечения. По этой причине рандомизированные контролируемые испытания и реестры, в основном, сосредоточены на изучении риска развития СВМК, а описанию альтернативных механизмов РНН уделяется мало внимания. В некоторых случаях РНН связаны с реокклюзией артерий, но чаще ухудшение происходит после первоначального улучшения [4, 5].
Было описано развитие эмболического инсульта после проведения системного тромболизиса при острой ишемии миокарда и тромбозе искусственного клапана сердца, а совсем недавно описали развитие эмболического инсульта у некоторых пациентов с острым ишемическим инсультом. Мы описали серию случаев, в которых ранний повторный ишемический инсульт (РПИИ), подтвержденный клинически и радиологически, развился вскоре после в/в введения рТАП и сравнили частоту его развития и клинические ассоциации с другими причинами РНН.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Мы проанализировали клинические данные и результаты нейровизуализации всех пациентов, которым проводили системный тромболизис во время госпитализации за трехлетний период (с января 2006 г. по декабрь 2008 г.) в одном центре. Все случаи были зарегистрированы в реестре Safe Implementation of Thrombolysis register. Демографические и клинические данные получили из локального реестра Safe Implementation of Thrombolysis register и историй болезни.
Всем пациентам проводили системный тромболизис с использованием стандартной дозы альтеплазы в соответствии с протоколом и критериями Национального института неврологических расстройств и инсульта (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) [6], однако не применяли возрастных ограничений и лечение проводили в период до 4,5 часов от момента появления симптомов инсульта при отсутствии клинических противопоказаний. В качестве метода рутинной нейровизуализации перед проведением системного тромболизиса использовали неконтрастную компьютерную томографию (КТ), затем проводили визуализацию головного мозга примерно через 24 часа после лечения и дополнительное томографическое обследование по клиническим показаниям. В некоторых случаях для мониторинга показателей кровотока в средней мозговой артерии (СМА) во время введения альтеплазы использовали транскраниальную допплерографию.
Мы обнаружили значительное снижение оценки по шкале NIH — на 4 и более баллов в течение 72 часов после развития инсульта. Причиной неврологического ухудшения считали СВМК, если при проведении КТ после тромболизиса выявляли внутримозговые гематомы (типов PH1 или PH2) [7]. РПИИ диагностировали в случае наличия клинических и радиологических признаков ишемического инсульта в другом артериальном бассейне при условии исключения дефицита, связанного с реокклюзией артерии, проксимальным распространением первичного тромба или дистальной эмболией. При отсутствии СВМК и повторного ишемического инсульта считали, что ухудшение обусловлено прогрессированием инсульта.
СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
В описательной статистике нормально распределенные переменные выражали в виде: среднее значение±стандартное отклонение (СО), а при распределении, отличном от нормального, в виде медианы и межквартильного размаха (МКР). Соотношения представлены с 95% ДИ (доверительными интервалами). В бинарную логистическую регрессию в качестве зависимых переменных включили РПИИ и СВМК, а в качестве независимых переменных использовали факт наличия фибрилляции предсердий (ФП), артериальной гипертензии, возраст, курение, оценку по шкале NIH, прием антикоагулянтов/антиагрегантов, наличие сахарного диабета, а также наличие транзиторной ишемической атаки или инсульта в анамнезе. Переменные последовательно поступательно включали в модель.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Проанализировали данные 228 пациентов. Клинические характеристики приведены в таблице 1. Фибрилляцию предсердий (постоянную, пароксизмальную или преходящую формы) зарегистрировали почти у трети (32,4%) пациентов. У 34 пациентов (15%, 95% ДИ от 10 до 19,5%) произошло неврологическое ухудшение в течение 72 часов после проведения системного тромболизиса, которое у 10 (4,4%) пациентов было обусловлено развитием СВМК, у 6 (2,6%) было связано с развитием РПИИ, а у 18 (8%) пациентов ухудшение без явной причины связали с прогрессированием инсульта.
Таблица 1. Основные клинические характеристики всех пациентов с ишемическим инсультом, которым выполняли системный тромболизис.
В таблице 2 сравниваются демографические и преморбидные клинические данные трех групп пациентов с РНН. Фибрилляцию предсердий часто выявляли у пациентов с РПИИ (83,3%) и, наоборот, частота развития РПИИ была значительно выше (таблица 1) у пациентов с подтвержденной ФП (6,8%, 95% ДИ от 2,6 до 15,2%) по сравнению с пациентами без ФП в анамнезе (0,6%, 95% ДИ от 0 до 3,9%, отношение рисков [OP]=11,1, 95% ДИ от 1,27 до 96,7, р=0,0146), кроме того РПИИ составлял 5 (42%) из 12 случаев РНН у пациентов с ФП по сравнению только с 1 из 22 случаев РНН у пациентов без ФП (ОР=15,0; 95% ДИ от 1,49 до 151,3; р=0,0136). В логистической регрессии только наличие в анамнезе ФП было ассоциировано с развитием РПИИ (ОР=11,1; 95% ДИ от 1,27 до 96,7, р=0,029). РНН, обусловленное развитием СВМК, было ассоциировано с приемом антикоагулянтов и наличием в анамнезе сахарного диабета.
Таблица 2. Основные клинические данные пациентов с острым инсультом, у которых развилось РНН после в/в введения рТАП.
Клинические особенности 6 случаев РПИИ подробно описаны в таблице 3. У 5 из 6 пациентов при поступлении в стационар была документально подтвержденная ФП (в 4 случаях — пароксизмальная и в 1 — постоянная форма ФП). Конкретные причины установки кардиостимулятора до развития инсульта не были указаны в истории болезни. При проведении ЭКГ при поступлении не выявили признаков острой или рецидивирующей ишемии миокарда. Все пациенты скончались в период от 2 дней до 2 недель от момента развития первого инсульта (в среднем 8 дней). В 4 случаях неврологическое ухудшение произошло во время или сразу после в/в инфузии альтеплазы, в 2 случаях — через 3 дня после проведения системного тромболизиса. В 5 случаях было зарегистрировано снижение уровня сознания. Некоторые результаты вспомогательных нейровизуализирующих исследований представлены на рисунке (см. цв. вклейку).
Таблица 3. Демографические характеристики, клинические особенности и исходы у пациентов с РПИИ после в/в введения рТАП.
ОБСУЖДЕНИЕ
Частота развития РНН (15%) после в/в введения рТАП в нашем исследовании соответствует ранее опубликованным данным, однако мы обнаружили более высокую частоту развития РПИИ, чем сообщалось ранее. Хотя частота развития РПИИ была низкой и, конечно, не должна приводить к отсрочке проведения тромболизиса у подходящих для этого пациентов, на долю РПИИ приходилась значительная часть РНН — лишь немногим меньше, чем на долю СВМК. Также мы отметили наличие тесной взаимосвязи РПИИ с ФП.
Вторичная эмболия после проведения системного тромболизиса, в т. ч. развитие ишемического инсульта, считается редким его осложнением при острой ишемии миокарда [8-14], тромбозе искусственного клапана сердца [15-18] и массивной тромбоэмболии легочной артерии [19] и предположительно происходит в результате разрушения существующего внутрисердечного тромба или тромба на клапанах сердца. Наличие ранее существующего тромба в левом желудочке было документально подтверждено при проведении эхокардиографии до развития ишемического инсульта как осложнения тромболизиса при острой ишемии миокарда [10, 13], причем после инсульта происходило уменьшение размера тромба или его исчезновение. Существуют данные о возможной эмболизации немозговых сосудистых бассейнов после в/в введения рТАП при ишемическом инсульте, в т. ч. развитии острого инфаркта миокарда [20, 21], эмболии периферических артерий [22] или эмболии наружной сонной артерии [23]. К источникам эмболии относятся внутрисердечные тромбы (внутрижелудочковые, внутрипредсердные или тромбы на клапанах сердца), а также тромбы в проксимальной части аорты [14]. Как сообщалось ранее, в большинстве случаев эмболия развивалась во время или вскоре после в/в введения рТАП, что мы и наблюдали у наших пациентов.
Хотя наличие внутрисердечных тромбов считается относительным противопоказанием для проведения тромболизиса при инсульте, вторичный эмболический инсульт после системного тромболизиса развивается редко даже при наличии фиксированного внутрижелудочкового тромба [24] (отсутствие инсульта у 37 произвольно отобранных пациентов, которым вводили стрептокиназу при острой ишемии миокарда [24], и 1 ишемический инсульт в отдаленном периоде среди 5 произвольно отобранных пациентов после в/в введения рТАП при остром инсульте) [25].
В литературе мы выявили только 5 случаев использования нашего определения РПИИ, в рамках которого предприняты попытки исключить случаи проксимального распространения, реокклюзии артерий или дистальной эмболии этого же сосудистого бассейна [26-29]. К механизмам развития повторного инсульта относится также эмболия кальцификатами из аортального клапана [26]. Только в 2 случаях была документально подтверждена ФП [27, 29]. Однако в двух других случаях с многоочаговой тромботической окклюзией сосудов предполагали наличие основных источников эмболии [28]. В других случаях при ФП существовали альтернативные механизмы, такие как наличие тромбов в проксимальных отделах артерий [30].
Документально подтвержденная ФП была весьма распространенным заболеванием среди наших пациентов, и ее наличие было ассоциировано с развитием РПИИ. На этот механизм приходилось 42% случаев РНН после тромболизиса у пациентов с ФП. В большинстве случаев развивалось внезапное неврологическое ухудшение с нарушением сознания во время или сразу после в/в введения рТАП. Без результатов эхокардиографии наличие источника эмболии можно только подозревать и, несмотря на то что динамика изменений и клинические ассоциации соответствуют фрагментации ранее существовавшего внутрисердечного тромба под действием рТАП, мы не можем исключить возможность эмболии из других известных источников, которые часто встречаются у пациентов с ФП, таких как атерома дуги аорты или внутрижелудочковый тромб после инфаркта миокарда, несмотря на то, что ни у одного из пациентов мы не обнаружили ЭКГ-признаков ранее перенесенного инфаркта миокарда.
В настоящем исследовании у одного пациента без документально подтвержденной ФП были клинические и рентгенологические признаки предшествующих ишемических событий в нескольких сосудистых бассейнах, в т. ч. недавно перенесенная транзиторная ишемическая атака. При транскраниальном допплеровском мониторинге было зарегистрировано множество гиперинтенсивных переходных сигналов, соответствующих эмболам, что дает основание предполагать наличие источника эмболии. У пятого пациента до развития повторного ипсилатерального инфаркта в бассейне задней мозговой артерии обнаружили плохо организованный окклюзирующий кальцинированный тромб в позвоночной артерии, поэтому артерио-артериальная эмболия также является возможным альтернативным механизмом развития повторного инсульта.
Не у всех пациентов при проведении ЭКГ выявляли ФП, в этих случаях диагноз выставляли на основании ранее документально подтвержденных данных. В предыдущих сообщениях об РПИИ документально подтвержденная ФП была только у 2 из 5 пациентов, но это может отражать лишь ограниченную доступность данных анамнеза. Подтверждена низкая чувствительность однократной регистрации ЭКГ для диагностики пароксизмальной ФП [31].
Одинаково неблагоприятный исход РПИИ почти наверняка отражает уклон диагностики в пользу более тяжелых случаев. Поскольку лишь небольшая часть новых ишемических поражений, обнаруженных при проведении диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии, связана с клиническими событиями [32], истинную частоту развития новых событий в других артериальных бассейнах можно определить только путем сравнения результатов визуализации до и после тромболизиса. Фибрилляцию предсердий считают неблагоприятным прогностическим фактором развития острого ишемического инсульта в связи с тяжестью клинических проявлений и ранней летальностью как при проведении тромболизиса [33, 34], так и без тромболитической терапии [35-38]. Хотя в качестве неблагоприятных могут выступать и другие факторы, такие как нестабильность гемодинамики и недостаточная перфузия [1, 39], развитие РПИИ также может быть причиной неблагоприятного прогноза у пациентов, которым проводят системный тромболизис.
Значение полученных данных для лечения пациентов неоднозначно ввиду отсутствия в настоящее время общепринятого терапевтического вмешательства для профилактики осложнений ФП или неотложной терапии. Эхокардиографический скрининг пациентов может привести к отсрочке проведения тромболизиса. Этот скрининг предполагает обнаружение ранее невыявленного источника кардиоэмболии. Необходимо проведение чреспищеводного исследования для обнаружения тромба в предсердии или ушке предсердия. Однократная регистрация ЭКГ при поступлении является методом с низкой чувствительностью и специфичностью в отношении выявления ФП. Ранние сроки развития клинического ухудшения и повышенный риск развития СВМК при естественном течении кардиоэмболического инсульта дают основание предполагать, что раннее применение антикоагулянтов или антитромботической терапии после в/в введения рТАП у пациентов с ФП, даже при документально подтвержденном наличии внутрисердечных тромбов вряд ли является безопасным и эффективным. Осведомленность о возможности развития вторичного эмболического инсульта в отдельных случаях позволит врачам пересмотреть подходы к инвазивным методам лечения, которые могут быть оправданы с учетом неблагоприятного прогноза.
